利用基因技術實現(xiàn)鏈黑菌素類藥物的合成
基因組測序技術的迅猛發(fā)展為人們提供了巨大的基因資源庫，為生物合成機制的研究提供了更多的信息。以抗生素的主要產(chǎn)生菌鏈霉菌為例，單個菌株至少具有25-30種，甚至更多的次生代謝產(chǎn)物生物合成基因簇，然而基于目前實驗室條件下，所得的化合物種類卻少很多。這說明，在已分離的微生物資源中，由于受到培養(yǎng)條件制約而導致化合物產(chǎn)生受抑，或者基因簇自身就是沉默的，需要特定的調(diào)控因子和外界環(huán)境因子的誘導。基因組的挖掘技術Genome mining為人們找到更多的天然產(chǎn)物提供了可能。
上海交大林雙君研究員帶領研究小組首先克隆了這個潛在的抗生素基因簇，確定了其中的關鍵基因與鏈黑菌素生物合成的直接關系，并zui終定位出鏈黑菌素的生物合成是由48個獨立基因編碼的。
之后，林雙君又帶領課題小組綜合利用微生物遺傳學、化學及生物化學技術和手段，獲得了其中17個基因的突變菌株，從中分離鑒定了12個與鏈黑菌素生物合成相關的化合物的化學結構，zui終合理地提出了鏈黑菌素生物的合成途徑的模型。在這一過程中，多個新穎或關鍵的酶催化反應的分子生物學機制也被揭示。該項研究為抗生素藥物新穎酶催化反應基因的挖掘，并利用合成生物學等前沿生物技術創(chuàng)造新的結構衍生物奠定了工作基礎。
林雙君研究員提到，這是在基因水平實現(xiàn)鏈黑菌素的生物合成途徑的解析。化學家們也在致力于鏈黑菌素及其衍生物的合成，希望能夠找到應用于臨床的新藥。目前，已有化學家通過化學合成的方法合成出鏈黑菌素類似物。與化學合成的方法不同，基因工程技術的好處在于，一方面，它可以通過操作基因來優(yōu)化和改造代謝途徑，使得到的類似物可能符合臨床應用的要求，同時可以針對某一特定的化合物提高其產(chǎn)量，從而實現(xiàn)成本的降低，并且減少環(huán)境污染；另一方面，它可以挖掘新的生物化學反應，對揭示自然界的生化現(xiàn)象和規(guī)律，發(fā)現(xiàn)有價值的酶學反應，具有重要的意義。
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